RCT, in-vitro. in-vivo, kohorte-studier, epidemiologi, systematiske oversikter og metaanalyser – alle de teller som vitenskap, Alle har sine muligheter, styrker og svakheter. Det finnes to millioner studier om ernæring og helse. Det er derfor oppsummert forskning man må se på.

Er RCT den eneste som teller som kunnskap?

Hvilken forskning er best? Mange (dessverre – inkludert leger og professorer) tror at RCT er den beste vitenskapen. I realiteten er kun en liten del av moderne medisin og helsevesen baserer seg på RCT, hovedsakelig for utprøving av nye medisiner. Hva med diagnostikk, oppfølging og ikke-medikamnetell behandling?

Det er mye innen moderne medisin vi ikke vet helt sikkert.

Vi vet ikke sikkert hvorfor kreft eller MS oppstår, og hvorfor medisinene virker. Moderne medisin er mye mer enn basale fag (anatomy, fysiologi, biokjemi o.l.) og RCT/utprøving va nye medisiner. In-vitro-studier, eller inne i laboratorier, og in-vivo (på mus og andre dyr) er langt fra det eneste vi bør ta med i betraktning nå vi vurderer hvordan vi vil undersøke, behandle og følge opp våre pasienter. Samt hvordan samfunnet og heslevesenet kan forebygge sykdom, både primært og sekundært.

Er det en og en studie eller oppsummert forskning man burde lytte til?

Det er totalt publisert to millioner studier om kosthold, ernæring og helse. Det er derfor oppsummert forskning man bør forholde seg til. Det finnes også flere ulike typer forskning, som forskning i prøverør, på sellekulturer, på forsøksdyr og på mennesker. Forskning på mennesker deles også i observasjonsforskning og intervensjonsforskning. I tillegg kommer teorier og hypoteser.

Se gjerne video ved professor i ernæring Rune Blomhoff og Kreftforeningen: Kosthold og kreft | Hvordan velge rett når alle hevder å ha fasiten?

Oppsummert vitenskap baseres på alle typer studier

Oppsummert forskning kommer i form av store vitenskapsoppsummeringer som er utført av anerkjente etater, organisasjoner og forskningsmiljøer, som for eksempel:

• kunnskapsgrunnlag til kostråd, altså “råmateriale”, før det havner til myndighetsorganer som følger politiske føringer
• metaanalyser,
• systematiske oversikter,
• standpunkt til et fagpanel,
• kreftrapporter ved verdens største kreftforskningsorganisasjon WCRF.
• Mer om hver enkelte kan du lese på Store norske leksikon, forebygging.no eller helsebiblioteket.no, for eksempel her https://www.helsebiblioteket.no/kunnskapsbasert-praksis/kritisk-vurdering/metaanalyse

Kunnskapsbasert praksis

Les mer om kunnskapsbasert praksis, kildekritikk, metaanalyse o.l. på Helsebiblioteket.no

Hva er evidensbasert praksis – eller kunnskapsbasert praksis? Helsebiblioteket.no har en god forklaring om oppsummert forskning og på bl.a. metaanalyse

Typer av vitenskapelige studier i medisin og ernæring

La oss først se på hvordan forskning på ernæring foregår og hvordan denne skiller seg fra annen evidensbasert vitenskap, for eksempel innen medisin. Kildekritikk bør omfatte vurdering av type studier. Det finnes nemlig flere ulike typer vitenskapelige studier. Under nevnes kort de viktigste.

• Mekanistiske studier er forskning på cellekulturer eller forsøksdyr. Disse har som formål å avdekke biologiske mekanismer som ligger til grunn for sykdom eller helsepåvirkning, og hvordan ulike stoffer virker inn på fysiologiske prosesser, med mer.
• Epidemiologiske studier/observasjonsstudier er studier hvor man kun observerer. Man bruker gjerne denne studietypen når man ønsker å gjøre en sammenligning av forskjellige grupper i befolkningen, eksempelvis vegetarianere og ikke-vegetarianere, og for å kartlegge risikofaktorer for ulike sykdommer.
• Intervensjonsbaserte studier er der man griper inn/intervenerer, for eksempel ved en randomisert, kontrollert studie (forkortes RCT). Formålet med randomiserte, kontrollerte forsøk er å måle om noe har effekt, vanligvis ved å sammenligne grupper som mottar ulik behandling over en definert tidsperiode.

Intervensjonsstudier og observasjonsstudier på mennesker

Det er heller ikke kun en type studie som gjelder innen ulike grener av medisin. Utprøving av nye medikamenter krever en type studier. Mens langvarig oppfølging av pasienter etter kreftbehandling krever en helt annen typer forskning. Nasjonale faglige retningslinjer for behandling og oppfølging av ulike sykdommer baseres på flere typer studier, der intervensjonsstudier er kun noen få. Dette gjelder både Norge og andre land.

Moderne medisin og helsevesen er ikke bare medisinering/behandling. Diagnostikk, oppfølging, primær og sekundær forebygging er store deler av dagens medisin og helsevesen – alle disse baseres hovedsakelig på befolkningsstudier.

Noen påstår at såkalte observasjonelle epidemiologiske studier, eller befolknigsbaserte studier (kohortstudier) generelt, har mindre verdi/er mindre viktige enn intervensjonsstudier som for eksempel RCT. Dette stemmer ikke, fordi epidemiologiske studier kan svare på mange ulike spørsmål der RCT ikke er gjennomførbare. RCT handler om utprøving av behandling, og er hovedsakelig egnet til å utprøve nye medisiner eller livsstilsintervensjon over kortere tid.

RCT er lite egnet å svare på komplekse spørsmål

som for eksempel interaksjoner av inntak av flere medisiner samtidig osv. Disse spørsmål svares vanligvis med videre overvåking (befolknings basert observasjon).

RCT er veldig dyre og krevende å utføre på en riktig måte. Der med er de vanskelige å utføre med hjelp av offentlige penger og er som regel privat finansierte. Det er utviklet forskjellige verktøy (for eksempel her og oppdatert versjon – her) å vurdere om man kan stole på resultater av RCT. Dessverre inneholder disse verktøy IKKE finansieringskilder til studie, som (forskning viser) kunne påvirke resultater. Dette er et svært omdiskutert tema. Det er mange som mener at en godt gjennomført og stor befolkningsbasert studie kan være en bedre kilde til kunnskap om ernæring. Sammenlignet med en kortvarig privat finansiert RCT.

RCT, observasjonelle, epidemiologiske – Nasjonalt råd for ernæring beskriver studier

På side 14 her forklarer Nasjonalt råd for ernæring, i Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer – Metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Nasjonalt råd for ernæring, Helsedirektoratet, 2011 , hvordan oppsummeringer av forskningen foregår:

Oppsummert forskning og nye studier ved Nasjonalt råd for ernæring

For eksempel, det er gjort oppsummeringer om mettet fett, utført av helsemyndigheter i flere land. Man har oppsummert hvor mye mettet fett det er gunstig å spise, og hva det er gunstig å eventuelt erstatte mettet fett med.

I 2011 leverte Ernæringsrådet sitt kunnskapsgrunnlag til norske offentlige kostholdsråd, Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer – Metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Nasjonalt råd for ernæring, Helsedirektoratet, 2011.

Sitert Nasjonalt råd for ernæring sine Kostråd (Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer – Metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Nasjonalt råd for ernæring, Helsedirektoratet, 2011):

“For å vurdere hvilken betydning inntak av matvarer og drikkevarer har for risiko for kroniske sykdommer benyttes en samlet vurdering av dokumentasjon fra forskjellige typer studier. Disse studietypene, som alle har styrker og svakheter, er hver for seg ikke egnet som grunnlag for å trekke sikre kausale konklusjoner. Samlet sett vil de imidlertid kunne gi et tilstrekkelig grunnlag for kostråd. Nedenfor er noen av styrkene og svakhetene ved de ulike studietypene beskrevet.”

Et godt eksempel kommer her. WHO, WCRF, Harvard og andre store fagpaneler har oppsummert all den eksisterende forskningen (altså sett på alle studier, både som viser og som ikke viser sammenheng), og på bakgrunn av oppsummeringen sier «avoid processed meats» og «limit red meat».

Gradering av evidens og oppsummert forskning:

Hvordan oppsummerer man vitenskapen og hva er metodologi?

Sitert Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer – Metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Nasjonalt råd for ernæring, Helsedirektoratet, 2011:

Prinsipper og metodologi som ligger til grunn for de norske kostrådene
Forskjellige typer vitenskapelige studier er nødvendig for å vurdere kausalitet. Sammen vil disse tre studietypene danne en basis for vurderinger om kausalitet etter metodologi beskrevet av World Cancer Research Fund (11,12), Verdens helseorganisasjon (WHO) (13), Bradford Hill (14,15), Rothman og Greenland med flere (17,16).

En gjennomgang av kun kliniske studier, kun epidemiologiske studier eller kun mekanistiske studier er ikke tilstrekkelig for å trekke konklusjoner om kausale sammenhenger. For å gjøre en fullverdig kunnskapsoppsummering må det derfor gjennomføres en systematisk litteraturgjennomgang som omfatter alle tre studietyper. Det er dette som ligger bak metodologien som er beskrevet av WCRF (11,12).

World Cancer Research Fund-kriterier for de forskjellige kategoriene for mulig årsakssammenheng Hovedkriterier som World Cancer Research Fund-rapporten definerer, og som må oppfylles for de forskjellige årsakskategoriene, er gjengitt nedenfor. Hvordan hver enkelt av disse elementene skal vurderes, er grundig beskrevet i World Cancer Research Fund-rapporten og metodemanualen (11,12).

Overbevisende årsakssammenheng

Denne kategorien brukes hvis forskningsstatus tilsier at det er en kausal årsakssammenheng mellom eksponering og sykdom. En overbevisende og robust dokumentasjon må være tilgjengelig som gjør at det er usannsynlig at ny dokumentasjon vil endre denne konklusjonen. Generelt må alle de følgende kriteriene være oppfylt:
•Konsistent dokumentasjon fra mer enn en type studie (vanligvis kommer konsistent dokumentasjon fra både kohortestudier og kasus-kontrollstudier)
•Dokumentasjon fra minst to uavhengige kohortestudier
•Ingen betydelig heterogenitet innen eller mellom studiene
•Studier med god kvalitet som så langt som mulig kontrollerer for konfunderende faktorer, systematiske og tilfeldige feil
•Det må være en dose-responssammenheng
•Sterk og plausibel eksperimentell dokumentasjon fra humane studier eller eksperimentelle dyremodeller (såkalte ”Class 1” studier, (11)
•En plausibel biologisk mekanisme

Sannsynlig årsakssammenheng

Denne kategorien brukes hvis forskningsstatus tilsier at det er en sannsynlig kausal årsakssammenheng mellom eksponering og sykdom. Generelt må alle de følgende kriteriene være oppfylt:
•Konsistent dokumentasjon fra minst to uavhengige kohortestudier eller minst fem kasus-kontrollstudier
•Ingen betydelig heterogenitet innen eller mellom studiene
•Studier med god kvalitet som så langt som mulig utelukker konfunderende faktorer, systematiske og tilfeldige feil
•Eksperimentell dokumentasjon fra humane studier eller eksperimentelle dyremodeller (såkalte ”Class 1” studier, (11)
•En plausibel biologisk mekanisme

Mulig årsakssammenheng

Denne kategorien brukes hvis forskningsstatus tilsier at det er en mulig sammenheng mellom en eksponering og en sykdom, men at det ikke er tilstrekkelig dokumentasjon til stede for kategoriene ”Overbevisende” eller ”Sannsynlig”. Generelt må alle de følgende kriteriene være oppfylt: •Dokumentasjon fra minst to uavhengige kohortestudier eller minst fem kasus-kontrollstudier •Noe uavklart heterogenitet innen eller mellom studiene •Plausibel eksperimentell eller mekanistisk dokumentasjon

Begrenset informasjon, ingen konklusjoner
Denne kategorien brukes hvis det finnes noe dokumentasjon som antyder en mulig årsakssammen-heng, men dokumentasjonen tilfredsstiller ikke kravene til kategoriene 1-3.

Usannsynlig

Årsakssammenheng usannsynlig

Denne kategorien brukes hvis forskningsstatus tilsier at det ikke er en kausal årsakssammenheng mellom eksponering og sykdom. En overbevisende og robust dokumentasjon må være tilgjengelig som gjør at det er usannsynlig at ny dokumentasjon vil endre denne konklusjonen. Generelt må alle de følgende kriteriene være oppfylt:•Dokumentasjon fra mer enn en type studier •Dokumentasjon fra minst to uavhengige kohortestudier •Effektestimat nær 1.0 for sammenligning av høy versus lav dose•Ingen betydelig heterogenitet innen eller mellom studiene•Studier med god kvalitet som blant annet utelukker mulige konfunderende faktorer, systematiske eller tilfeldige feil•Fravær av en dose-responssammenheng •Fravær av sterk plausibel eksperimentell eller mekanistisk dokumentasjon fra humane studier eller eksperimentelle dyremodeller.

Visse forhold gjør at World Cancer Research Fund (11) oppgraderer kategoriseringen sannsynlig eller mulig. Dette gjelder for eksempel:

•En plausibel biologisk dose-respons gradient
•En spesielt stor effekt (dvs. odds-ratio eller relativ risiko på 2,0 eller mer) etter tilfredsstillende kontroll for konfunderende faktorer
•Dokumentasjon fra humane RCTer
•Dokumentasjon fra velkontrollerte humane studier som dokumenterer en mekanisme
•Robuste og reproduserbare resultater fra eksperimentelle dyremodeller

Kilde: Kostråd for å fremme folkehelsen og forebygge kroniske sykdommer – Metodologi og vitenskapelig kunnskapsgrunnlag. Nasjonalt råd for ernæring, Helsedirektoratet, 2011.

Hva en systematisk oversikt er, les her https://www.helsebiblioteket.no/kunnskapsbasert-praksis/kritisk-vurdering/systematisk-oversikt

Cherry-picking, eller kirsebærplukking for å tåkelegge og utvanne solid oppsummert forskning og vitenskap

Alle de enkeltstudiene som ikke viser sammenheng mellom kjøtt og sykdom, er tatt inn i betraktning under oppsummeringen. Å plukke ut en eller to, eller til og med ti enkelte studie ut fra 2 millioner studier, for å si at det fortsatt er usikkerhet om kjøtt er helseskadelig, er noe som heter cherry-picking, eller kirsebær-plukking, eller «å selektivt velge ut det man liker og ignorere det man ikke liker». Slik kunne man også påstå at røyk er sunt og for eksempel brukte tobakksindustri disse teknikker i sin tid.

Eksempel på cherry-picking: Noen norske forskere brukte enkeltstudier på mus til å betvile WHOs konklusjon om at bearbeidet kjøtt overbevisende er kreftfremkallende for mennesker.

Solid oppsummering ved WHO som blir overprøvd av en liten muse-studie ved Veterinærhøyskole, 2016

WHO skriver dog følgende:

«After thoroughly reviewing the accumulated scientific literature, a Working Group of 22 experts from 10 countries convened by the IARC Monographs Programme classified the consumption of red meat as probably carcinogenic to humans (Group 2A), based on limited evidence that the consumption of red meat causes cancer in humans and strong mechanistic evidence supporting a carcinogenic effect.»

«This association was observed mainly for colorectal cancer, but associations were also seen for pancreatic cancer and prostate cancer.»

«Processed meat was classified as carcinogenic to humans (Group 1), based on sufficient evidence in humans that the consumption of processed meat causes colorectal cancer.»

«Additionally, a positive association with the consumption of processed meat was found for stomach cancer.»«The experts concluded that each 50 gram portion of processed meat eaten daily increases the risk of colorectal cancer by 18%».

Kan man si at en musestudie kan rokke ved oppsummering av 800 relevante studier? Slik studie vil uansett ikke endre konklusjonen, fordi de vitenskapelige bevisene for påstanden om at bearbeidet kjøtt forårsaker kreft, er tilstrekkelige allerede.

Om epidemiologi, årsakssammenheng (kausalitet), RCT og befolkningsstudier

Mange tror at så lenge det ikke er gjort såkalte RCT-studier om et eller annet tema, da kan man ikke stole på all annen forskning. Som sagt er RCT langt fra den eneste type forskning som teller som kunnskapsbasis. RCT brukes hovedsakelig for å vurdere effekt av nye medisiner eller «monoterapi» (ikke komplekse intervensjoner).

De langsiktige effektene av kjøttspising og mengden av kjøtt på helse kan i praksis ikke vurderes gjennom en RCT, fordi sykdommene (et høyt inntak av) kjøtt forårsaker, utvikles over mange år, og fordi folk spiser typisk mange flere matvarer enn bare kjøtt. Sykdommer som er mulig forårsaket av høyt inntak av kjøtt har også andre sammensatte årsak med flere forskjellige faktorer som både øker og senker risiko. Dette øker kompleksitet over hva en RCT kan takle.

Epidemiologi defineres som metodikken som studerer fordeling av sykdom, risiko faktorer og andre helse relaterte hendelser blant befolkningen. Dvs. at epidemiologi studerer hvordan kan vi forklare forskjellig fordeling av sykdom med å se på hvem som er mest utsatt for en helse relaterte hendelse og hva har disse tilfelles.

Det finnes ingen studier som direkte kan observere kausalitet – heller ikke RCT kan det.

RCT er ikke den eneste typen studier som teller som kunnskap/vitenskap

Noen alternative kilder kan skape inntrykk av at RCT er eneste studier man kan stole på, mens befolkningsstudier/observasjons-studier er per definisjon av dårlig kvalitet. Dette er fullstendig feil. Oppfølging av pasienter og diagnostikk baseres ikke på RCT men på observasjons-studier.

Hva er RCT (randomiserte kontrollerte studier) og hvordan de anvendes?

Selv dobbelt blindede randomiserte studier kan ikke observere kausalitet, eller årsakssammenheng, direkte. De har blitt til gull standard for forskning på legemidler. En gruppe pasienter fordeles tilfeldig til to grupper, og så får en gruppe et legemiddel, mens den andre tar samme utseende pille med placebo (sukker). Begge grupper blir som regel bedre av denne behandlingen, begge har en del uforventede komplikasjoner og begge rapporterer negative bivirkninger. Vi konkluderer at effektene observert i gruppe med placebo ikke er «reelle», men vi studerer ikke videre, hvorfor vi har observert disse effektene. En alternativ forklaring på effektene, bortsett fra utprøvd legemiddel, er faktisk mulig.

I en dobbelt randomisert blindet studie studerer man ikke påvirkning av risikofaktorer. Begge gruppene bør være like så mye som mulig. Fordelen med metoden er at man tar vanligvis bare ett legemiddel i løpet av en studie slik at man ikke er påvirket av andre legemidler eller interaksjoner mellom de.

Det betyr at vi ofte ikke vet hva slags bivirkninger oppstår når man tar det samme legemiddelet sammen med andre legemidler. Derfor trenges det fremdeles rapportering om legemiddelsikkerhet fra populasjoner som tar denne medisinen. Og det er da observasjonelle studier. Hvis man ville ønske å studere effekten av flere legemidler samtidig, øker kompleksitet av RCT med at man trenger da flere grupper og mange flere pasienter. Dette øker også kostnader betydelig.

Grunnen at vi ikke studerer ernæring med dobbeltblindede randomiserte studier som varer over lengre tid:

• man bør da pakke alt i pulver: hvem ønsker å spise pulver i ett år?
• å pakke alt i pulver slik at du eller din lege ikke vet hva du «står på» er veldig dyrt
• å følge opp to grupper over flere uker er veldig dyrt, og matindustrien er ikke så rik som legemiddelindustrien, de kan ikke betale for slike studier med noen små unntak (disse er da mer sannsynlig kjøtt, egg og meieriprodukter, som er dyrere enn grønnsaker og frukt)
• i teorien bør man droppe alt annen mat hos forsøkspersoner og beholde bare den ene som man studerer, slik at det ikke er noe forvirring og medvirkning
• vi vet at det er flere faktorer som kan påvirke langsiktige utfall hos en slik studie: alle livsstilsfaktorer (man kan til dels justere for det)

Begrensninger ved RCT-studier

1. En RCT kan være partiske og upålitelige, og et slikt eksempel er HRT (hormonbehandling i menopause) fra for ca. 15-20 år siden, der man trodde at HRT dempet risikoen for hjerte- og kår sykdom, men det er det motsatte som er faktisk riktig!
2. Store observasjonelle studier avvises vanligvis ikke som bevis på komplekse problemer. De som ønsker å få de utelukket har ofte (!) andre interesser. Det å klage at man inkluderer observasjonelle studier vil forvirre publikum.
3. Det er svært vanskelig å gjennomføre en RCT på en ordentlig måte, det kan være mange feil med validitet osv. som ikke er lett å bedømme ut fra en publisert vitenskapelig artikkel.
4. RCT er ikke egnet til å følge opp bivirkninger og uønskede hendelser som oppstår mer sjeldent eller etter lengre tid. Man spekulerer for eksempel om at et høyt proteininntak kan ødelegge nyrefunksjon, men dette er noe man er usikker på. Her har vi faktisk litt fysiologisk forklaring for at denne hypotese kunne stemme. Men vi kan ikke si med 100% sikkerhet at det gjør det.
5. Det vil være umulig å teste det med RCT og sette en gruppe på høyprotein-diett i flere år, fordi dette er potensielt skadelig. Ønsker vi å vite mer om et høyt proteininntak (noe som ikke er uvanlig i Vesten), må vi ha mer langvarige observasjonelle studier, noe som det nå ikke finnes mange av. Det samme problemet er at vi ikke vet hva den laveste trygge grensen på proteininntak er, med god sikkerhet. Dermed er dette bare estimater.